كن من متابعين نهر الحب عبر تويتر

اضغط اعجبني ليصلك جديدنا بالفيسبوك
قديم 03-09-2012, 12:50 AM   #1
فلـــسفة مجــنون
 
الصورة الرمزية صدى الإسلام
 
تاريخ التسجيل: Jan 2011
الدولة: فى عيون الناس
المشاركات: 19,433
صدى الإسلام is on a distinguished road
s44 مرض ألزهايمر, ماهو مرض ألزهايمر, شرح مرض ألزهايمر, Alzheimer's

مرض ألزهايمر, ماهو مرض ألزهايمر, شرح مرض ألزهايمر



مرض ألزهايمر


يعتبر مرض الزهايمر (Alzheimer's أو AD)، والذي يسبب الخرف الشيخوخى (SDAT)، هو مرض مستعصى وانحلالى والذي يشكل أكثر الامراض شيوعا عند الشيخوخة. سمى المرض تيمنا بالطبيب النفسى والعصبى الالمانى ألويس ألزهايمر الذي وصفه وشخصه في عام 1906. وعموما فانه يصيب الافراد الذين تزيد أعمارهم عن 65 سنة، وعلى الرغم من إمكانية ظهور بوادره في سن أقل. في عام 2006 أصيب 26.6 مليون شحص بألزهايمر على مستوى العالم، وهذا العدد يمكن أن يكون أربعة أمثال بحلول 2050.

وعلى الرغم من أن عوارض مرض الزهايمر تختلف من فرد إلى أخر، إلا انه هناك العديد من الاعراض المشتركة. وتكون الأعراض الأولى في بداية ظهور المرض هي التفكير الخاطئ والتي تكون متعلقة بالسن، أو مظاهر الإجهاد. وفي المراحل الأولى من المرض، تكون أكثر الأعراض شيوعا التي يمكن التعرف عليها هي فقدان الذاكرة، مثل صعوبة تذكر الحقائق التي تعلمها المريض حديثا. وعندما يلاحظ ويشك الطبيب أو النفسانى في وجود مرض الزهايمر، فانه يؤكد هذا التشخيص عن طريق التقييم السلوكي والتجارب الادراكية، وعادة مايعقبها فحص المخ بالاشعة المقطعية إذا كان متاحاَ. وبتطور المرض، تشتمل الاعراض على التشوش، والهياج، والعدوانية، والتقلبات المزاجية، وانهيار اللغة، وفقد الذاكرة على المدى الطويل، وقلة الاحساس بالألام نتيجة لقلة حواسهم وتدريجياَ، تفقد وظائف الجسم، مما يؤدى في النهاية إلى الوفاة. ومن الصعب تقدير التكهن الفردى نظراَ لاختلاف مدة المرض. ويتطور مرض الزهايمر لمدة غير محددة من الزمن قبل أن يصبح ظاهر تماماَ ويمكن له أن ينمو بدون تشخيص لسنوات. ويعتبر متوسط الحياة المتوقعة بعد التشخيص مايقرب من سبع سنوات. ويعيش أقل من 3% أكثر من 14 سنة بعد التشخيص.

ويكون سبب وتقدم مرض الزهايمر غير مفهوم جيدا. وتشير البحوث إلى أن هذا المرض يرتبط بويحات وتشابكات المخ. وتعرض المعالجات المستخدمة في الوقت الحالي منفعة للأعراض الصغيرة، ولايوجد معالجات متاحة حتى الاّن لتأخير أو ابطاء تقدم المرض. واعتبارا من عام 2008، فان أكثر من 500 محاولة علاجية تحققت من المعالجات الممكنة لل AD، ولكنه من غير المعروف إذا أى واحدة منهم سوف تلاقى نجاحاَ. واقترحت العديد من القياسات لمنع مرض الزهايمر، ولكن انحصرت قيمتها في إبطاء دورة وتقليل شدة المرض. ويوصى عادة بالتحفيز العقلى، والتمارين، والغذاء المتوازن، كمنع ممكن وطريقة حساسة للتحكم في المرض.

ونظراّ لأن AD لايمكن علاجه كما أنه انحلالى, لذلك من الضرورى التحكم في المرضى.وغالبا مايقوم الزوج أو أحد الأقارب المقربين بالدور الرئيسي في الرعاية ويعرف عن مرض الزهايمر بأنه يضع عبئا كبيراّ على القائم بالرعاية، ويمكن أن تتوسع هذه الأعباء على حياة القائم بالرعاية لتكون، اجتماعية، ونفسية، وجسدية، واقتصادية. وفي البلدان المتقدمة، يعتبر مرض الزهايمر أكثر الأمراض المكلفة اقتصادياّ على المجتمع.

وفي يوم 21 سبتمبر من كل عام، يقام اليوم العالمي للزهايمر

الخصائص

وتقسم دورة المرض اِلى أربعة مراحل، مع نمط تدريجي للتدهور الوظيفى.

قبل الخرف

تكون الأعراض الأولية هي الخطأ باعتبارها متعلقة بالعمر أو الاِجهاد. ويمكن لاختبار النفسية العصبية المفصل أن يكشف الصعوبات الخفيفة المقربة لأكثر من ثماني سنوات قبل أن يستوفى الشخص المعايير المرضية للتعرف على مرض الزهايمر..ويمكن لهذه الأعراض المبكرة أن تؤثر على نشاطات الحياة الأكثر تعقيداّ. وفقد الذاكرة هو من أكثر مظاهر العجز التي يمكن ملاحظتها، والتي تظهر في صعوبة تذكر الحقائق التي تعلمها المريض حديثاّ وعدم القدرة على اكتساب معلومات جديدة. ويمكن للمشاكل الخفيفة مع اِدارة وظائف الانتباه, والتخطيط, والمرونة, والتفكير المجرد, أو ضعف ذاكرة دلالات الألفاظ (ذاكرة المعانى, ومفهوم العلاقات) أن تكون أيضا من أعراض مراحل مرض الزهايمر المبكرة ويمكن ملاحظة اللامبالاة في هذه المرحلة, وتبقى أكثر الأعراض العصبية وجوداّ خلال دورة المرض.ووصفت مرحلة المرض (قبل العيادية) بالتدهور المقرب البسيط, ولكن لايزال هناك جدال حول ماذا كان هذا الوصف يقابل كيان التشخيص المختلف بنفسه أم أنه فقط مرحلة أولى للمرض.

الخرف المبكر

•اِن زيادة علة التعلم, والتذكر في الناس المصابون بمرض الزهايمر، تقود في النهاية إلى تشخيص محدد. تسود الصعوبات مع اللغة, والوظائف التنفيذية, والاِدراك(agnosia), أو التحكم في الحركات (apraxia), في نسبة صغيرة من المرضى وتكون هذه الصعوبات سائدة أكثر من مشاكل الذاكرة. لايؤثر مرض الزهايمر على كفاءات الذاكرة بالتساوي. وتتأثر الذاكرات الأقدم لحياة الفرد (الذاكرة العرضية), والحقائق المتعلمة (الذاكرة الالية), والذاكرة الضمنية (ذاكرة كيف يقوم الجسم بالأشياء, مثل استخدام الشوكة للطعام), بدرجة أقل من الذكريات والحقائق الجديدة. وتتصف مشاكل اللغة اساسا بتقلص المفردات وانخفاض طلاقة الكلمات, والتي تقود إلى الافتقار العام للغة القراءة والكتابة. في هذه المرحلة، عادة مايكون مريض الزهايمر قادر على توصيل الأفكار الاساسية بنحو كاف. على الرغم من أن أداء المهام الحركية مثل الكتابة, والرسم, واللبس, وبعض الحركة التعاونية وصعوبات التخطيط, يمكن أن تكون موجودة، والتي تجعل المعانون من المرض يبدوا كأنهم خرقاء. وبينما يتطور المرض, فاِن الناس المصابون بمرض الزهايمر يمكن عادة ان يؤدوا بعض المهام بمفردهم, ولكن يمكن أن يحتاجوا بعض المساعدة أو المراقبة مع النشاطات.

مرحلة الخرف المتوسطة

ويعوق التدهور التدريجى الاستقلالية في النهاية. وتصبح صعوبات اللغة واضحة نظرا لعدم القدرة على تذكر المفردات, والتي تؤدى إلى كثرة تبديل الكلمات بكلمات غير صحيحة (paraphasias). وتفقد مهارات القراءة والكتابة تدريجيا. وتصبح متواليات الحركة المعقدة أقل تنسيقا مع مرور الوقت, مع الحد من القدرة على أداء معظم أنشطة الحياة اليومية العادية. وخلال هذه المرحلة، تتفاقم مشاكل الذاكرة, فيمكن أن يفشل الفرد في التعرف على الأقارب المقربين. وتصبح ذاكرة المدى الطويل, والتي كانت بدون تغيير في السابق, معطلة, وتصبح التغيرات في السلوك أكثر انتشاراَ. وتتخبط المظاهر العصبية العامة, والهياج والقابلية للتغير مما يؤدى اِلى البكاء, ونوبات العدوان غير المتعمدة أو مقاومة القائم بالرعاية. ويمكن أن تتطور أعراض خطأ التعرف الوهمية والأعراض الوهمية الأخرى عند حوالي 30 % من المرضى. ويمكن أن يتطور سلس البول وتخلق هذه الأعراض الأعباء على الأقارب والقائمين بالرعاية, والتي يمكن تقليلها عن طريق نقل المريض من الرعاية المنزلية إلى مرافق الرعاية طويلة المدى

مرحلة الخرف المتقدمة

يعتمد المريض اعتماداَ كلياَ على القائم بالرعاية في هذه المرحلة الأخيرة من مرض الزهايمر. وتقتصر اللغة إلى عبارات بسيطة أو حتى إلى كلمات مفردة, والذي يؤدى في النهاية إلى الفقد الكلى للكلام. وعلى الرغم من فقدان القدرات اللغوية واللفظية, فان المريض يمكن عادة أن يفهم ويعيد الأشارات العاطفية. وعلى الرغم من إمكانية وجود العدوانية, فيكون اللامبالاة البالغة والاجهاد هما النتائج الأكثر شيوعاَ. وتكون المرضى في نهاية المطاف غير قادرة على أداء حتى أبسط المهام بدون مساعدة. وتدهور الكتلة العضلية والحركة إلى الحد الذي يجعل المرضى ملازمين للفراش, كما أنهم يفقدوا القدرة على اِطعام أنفسهم. يعتبر مرض الزهايمر مرض عضوي مع أن سبب الوفاة عادة مايكون عامل خارجي مثل قرحات الضغط أو الالتهاب الرئوي, وليس بالمرض نفسه.

الأسباب

الفحص المجهري لتشابكات الألياف العصبية، ويتفق بروتين tau عالي الفسفرة.

يوجد ثلاثة فروض متنافسة لشرح سبب المرض. وأقدم فرض, والذي يعتمد عليه أكثر الادوية العلاجية المتاحة حالياَ، هو cholinergic, والذي يفترض أن سبب مرض الزهايمر يرجع إلى قلة تخليق البث العصبى للأسيتيل كولين.ولم يلاقى فرض ال cholinergic الدعم الكافى, وذلك بسبب عدم فعالية الأدوية التي من المفترض أن تعالج نقص الاأسيتيل كولين. واقترحت أثار ال cholinergic الأخرى, فعلى سبيل المثال, بدء تجمعات الأميلويد على نطاق واسع, والتي تقود إلى الالتهابات العصبية neuroinflammation العامة.

وفي عام 1991، افترض فرض الاميلويد أن رواسب الأميلويد بيتا (Aβ) هي السبب الأساسي للمرض.[16][17] ويأتى دعم هذه الفرضية من مكان الجين المسئول عن البروتين الرائد للأميلويد بيتا (APP) والذي يقع على الصبغى رقم 21, إلى جانب حقيقة أن الناس الذين لديهم trisomy 21 (متلازمة داون)أي لديهم نسخة زائدة للجين والتي تعرض عالميا للأصابة بمرض الزهايمر عند بلوغ 40 عاماَ [18][19] ويؤدى APOE4 أيضا, وهو العامل الوراثى الخطر الرئيسى لمرض الزهايمر, إلى زيادة فائض الاميلويد في المخ قبل ظهور أعراض المرض. وهكذا ،فان ترسيب ال Aβ يسبق مرض الزهايمر العيادي. ويأتى الدليل الأخر من ايجاد أن الفئران المعالجة جينياَ والتي تعبر عن شكل من التحور بالطفرة من الجين البشرى APP والتي تطور من لويحات الاميلويد الليفى وأمراض المخ مثل مرض الزهايمر مع تعلم الصعوبات المكانية. وجد أن الفاكسين التجريبي يمحي ويحات الأميلويد في المحاولات البشرية المبكرة, ولكنها لاتمتلك أي تأثير يذكر على الخرف.وادت البحوث إلى الشك في اللويحات الغير Aβ oligomers (تجمعات العدين من أحادى الجزيء) كصيغة أولية لل Aβ المرضى. في عام 2009، تم تحديث هذه النظرية، والتي اقترحت أن الصلة القريبة لبروتين البيتا اميلويد وليس من الضرورى البيتا أميلويد نفسها, يمكن أن تكون المتهم الرئيسي في المرض. وتكون هوية هذا امستقبل هو البروين بروتين والذي ارتبط بمرض جنون البقر وحالة الإنسان المتعلقة به, ومرض Creutzfeldt-Jakob, وبذلك يقوم بربط الألية التحتية لهذا الخلل العصبي مع مرض الزهايمر

في عام 2009، تم تحديث هذه النظرية، والتي اقترحت أن الصلة القريبة لبروتين البيتا اميلويد وليس من الضرورى البيتا أميلويد نفسها, يمكن أن تكون المتهم الرئيسي في المرض. وترى النظرية أن صلة الية الاميلويد والتي تقوم بتقليم الاتصالات العصبية في المخ في حالة النمو السريع في بادئ الحياة يمكن أن تكون نجمت عن العمليات المتعلقة بالشيخوخة في وقت لاحق من الحياة والتي تسبب هلك العصبية في مرض الزهايمر. N-APP, وهو قطعة من APP من نهاية N الببتيدية, والتي تكون ملاحقة ببيتا أميلويد وتنقسم من APP بواسطة واحد من نفس الانزيم. وتسمى N-APP التي تتبع مسار التدمير الذاتي عن طريق ارتباطها بالمستقبلات العصبية, بمستقبلات الموت 6 ,(DR6, وتعرف أيضا ب TNFRSF21). []ويعبر عن DR6 بنسبة كبيرة في مناطق المخ البشري والتي تعتبر أكثر المناطق المتأثرة بمرض الزهايمر, لذلك فانه من الممكن أن يكون مسار N-APP/DR6 الموجود في مخ شيخوخي لكي يسبب الضرر. في هذا النموذج، تلعب البيتا أميلويد دور تكميلي, عن طريق احباط الوظيفة المتشابكة.

في عام 2004 ووجدت الدراسة أن amyloid ترسيب لويحات لا ربط علاقات جيدة مع فقدان الخلايا العصبية. وتدعم هذه الملاحظات فرضية tau. وهذه الفكرة هي أن شواذ بروتين tau تبدأ تعاقب المرض. وفي هذا النموذج، يبدأ ال tau عالى الفسفرة أن يزدوج مع الخيوط الأخر من ال tau. وفي النهاية، فانها تكون تشابكات ألياف عصبية داخل أجسام الخلية العصبية. وعندما يحدث هذا، تتفكك microtubules, والتي تحطم نظام النقل العصبي. وهذا يمكن ان يؤدى في البداية إلى أعطال في الاتصالات البيوكيميائية بين الأعصاب, وبعد ذلك الي موت الخلايا وقد اقترح فيروس هيربس سيمبلكس نوع 1 لكي يلعب دور مسبب في الناس الحاملين للنسخ المشبعة من جين apoE. [1]

التغيرات الفسيولوجية التي يسببها المرض Pathophysiology
مقال تفصيلي :Biochemistry of Alzheimer's disease

وتوضح صورة الأنسجة المصابة بلويحات الشيخوخة في القشرة المخية للشخص المصاب بمرض الزهايمر قبل فضة التلقيح.

دراسة أمراض الأعصاب

يتميز مرض الزهايمر بفقد الخلايا العصبية والوصلات العصبية في قشرة المخ وبعض المناطق المحددة تحت القشرة. وينجم عن هذا الفقدان ضمور جسيم للمناطق المتضررة, بما في ذلك انحطاط في الفص الصدغي والفص الداخلي, وبعض أجزاء من القشرة الأمامية ] وأثبتت الدراسات باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي والرسم السطحي بانبعاث الشحنة الموجبة أن النقص في مناطق المخ في المرضى لأنهم يتطوروا من الضعف الادراكي المعتدل إلى مرض الزهايمر, وبالمقارنة مع صور مشابهة من البالغين الأصحاء الأكبر سناَ.

ويكون كلاَ من ويحات الاميلويد وتشابكات الألياف العصبية مرئيين بواسطة الميكروسكوب في أمخاخ هؤلاء الذين يعانون من مرض الزهايمر. وتكون هذه اللويحات سميكة, في الغالب هي رواسب غير ذائبة من السلسلة الببتيدية للأميلويد بيتا وهى مادة خلوية خارج وحول الأعصاب. وتتجمع التشابكات (تشابكات الألياف العصبية) microtubule لبروتين tau المرتبط والذي يصبح عالي الفسفرة ومتراكم داخل الخلايا نفسها. وعلي الرغم من أن بعض الأفراد ينمو لديهم بعض اللويحات والتشابكات نتيجة للشيخوخة إلا أن أمخاخ مرضى الزهايمر لديهم عدد كبير جدا من هذه في مناطق محددة من المخ مثل الفص الصدغي.

الكيمياء الحيوية

أنزيمات تعمل على الوكالة (amyloid السليفة بروتين)، وتنخفض إلى شظايا. بيتا amyloid شظية أمر حاسم في تكوين لويحات في الهرم ميلادي.

وعرف مرض الزهايمر علي أنه خطأ في تكوين طيات البروتين (proteopathy), والذي يتسبب عن طريق الطي غير الطبيعي ل A-beta وبروتينات tau في المخ. وتتكون اللويحات من سلسلة بيبتيدية صغيرة, تتراوح من 39 إلى 43 حمض أميني في الطول, والتي تسمى بيتا- اميلويد (ويمكن أن تكتب أيضاَ A-beta أو Aβ). وتعتبر بيتا أميلويد قطعة من بروتين أكبر يسمى بروتين أميلويد precursor APP، وهو غشاء بوتيني ذات نفاذية اختيارية والذي يخترق الغشاء العصبي. ويعتبر APP هام لنمو الخلايا العصبية, والبقاء علي الحياة والتئام الجروح الكبيرة.. وفي مرض الزهايمر, تتسبب عملية غير معروفة في تقسيم ال APP إلى قطع أصغر بواسطة الأنزيمات خلال التحلل البروتيني. وتثير واحدة من هذه القطع ألياف البيتا أميلويد, والتي تكون تجمعات تترسب خارج الخلايا العصبية بكثافة والتي تعرف بالويحات الهرمية.

في مرض الزهايمر، والتغيرات في البروتين تاو أن تؤدي إلى تفكك microtubules في خلايا المخ.

ويعتبر مرض الزهايمر tauopathy نظراَ إلى التجمع غير الطبيعي لبروتين ال tau. وكل خلية عصبية لها هيكل خلوي خاص بها, ويصنع المركب الدعامي الداخلي جزئياَ من مركبات تسمى microtubules. وتتصرف هذه الأنابيب الصغيرة التي تسمى microtubules كمسارات ترشد الغذاء والجزيئات من جسم الخلية إلى نهايات المحور العصبي والخلف. ويثبت البروتين المسمى tau الأنابيب الصغيرة عند فسفرته, ويسمى في ذلك الوقت البروتين المرتبط بال microtubule, ويخضع بروتين tau في مرض الزهايمر إلى بعض التغييرات الكيميائية, ليصبح مفسفر عالياَ, ويبدأ عندها أن يزدوج مع الألياف الأخرى, ليصنع تشابكات ألياف عصبية ويدمر نظام النقل العصبي

آلية المرض

لم يعرف بالظبط كيف يؤدى الخلل في إنتاج وتجميع بيبتيد البيتا أميلويد إلى مرض الزهايمر. وعادة مايشير فرض الاميلويد إلى تراكم بيبتيدات البيتا أميلويد كحدث مركزي لأثارة انحلال العصب. ويحث تراكم ألياف الأميلويد المتجمعة, والتي يعتقد أنها صورة سامة من البروتين المسئول عن تعطيل توازن أيون الكالسيوم في الخلايا, على موت الخلايا المبرمج. ومن المعروف أيضا أن بناء Aβ يتم اختيارياَ في الميتوكوندريا في خلايا الأمخاخ المصابة بمرض الزهايمر, كما أنها تمنع وظائف معينة للاِنزيمات واستخدام الجلوكوز بواسطة الأعصاب.

ويمكن لعمليات الألتهاب المختلفة وال cytokine ان يكون لها دور في حدوث مرض الزهايمر. ويعتبر الالتهاب بوجه عام علامة على ضرر الخلايا في أى مرض, ويمكن أن تكون في مرض الزهايمر اما علامة ثانوية على ضرر الخلايا أو علامة على الاستجابة المناعه

الوراثة

يعتبر الغالبية العظمى من حالات مرض الزهايمر متفرقة, بمعنى أنها غير موروثة في أسلوب يمكن شرحه ببساطة. ويعتبر حوالي 7 % فقط من الحالات (عائلية): بمعنى, تمر إلى 50% من ذرية الأفراد المصابون بالمرض. ويمكن أن يعزى معظم هذا إلى طفرات في واحد من ثلاثة جينات وهي: أميلويد precursor بروتين (APP) و presenilins 1 و 2.[وتزيد معظم الطفرات في جينات ال APP و presenilin من إنتاج بروتين صغير يسمى Aβ42, والذي يعتبر هو المكون الرئيسى في لويحات الخرف ولكن، يبدو أن يكون هذا من المبالغة في التبسيط. وتأتى Aβ في عدة أحجام مختلفة, وتغير بعض الطفرات النسبة بين Aβ42 والصيغ الرئيسية الأخرى, مثال, زيادة Aβ40 بدون زيادة مستويات Aβ42. [] وحسابيا, يشير هذا إلى أن طفرات ال presenilin يمكن أن تسبب المرض حتى لو قللوا الكمية الكلية المنتجة من ال Aβ. وهذا يمكن ان يشير إلى الادوار الأخرى لل presenilin أو دور تبديلات وظيفة APP و/ أو القطع غير ال Aβ.

وبرغم أن معظم حالات مرض الزهايمر لاينشأ عنها وراثة سائدة في الخلايا الجسدية إلا أن الأختلافات الوراثية يمكن أن تكون بمثابة عوامل الخطر. ويعتبر أكبر عامل وراثي خطر هو وراثة البديل ε4 الخاص ب apolipoprotein E (APOE). وهذا الجين متورط في أكثر من 50% من حالات مرض الزهايمر المتفرقة التي تظهر مأخرا ويوافق علماء الوراثة على أن هناك اعداد غير الجينات والتي تعمل كعوامل خطر أو لها تأثيرات حماية والتي تؤثر على تطوير الظهور المبكر لمرض الزهايمر. ويظهر أن الجينات الأخرى في المسار البيوكيميائي المشاركة في المعالجة لها علاقة للحظات بالزهايمر SORL1. واختبر أكثر من 400 جين للكشف عن علاقتهم للظهور المتأخر لمرض الزهايمر المتفرق.ومعظم النتائج جاءت سلبية.وهناك مرشح واحد من هذه الدراسات وهو بديل لجين reelin والتي من الممكن أن يكون له علاقة بخطورة الزهايمر عند السيدات
وذكر كامبيون وأخرون ان أقل من 10 % من حالات مرض الزهايمر تحدث قبل بلوغ سن 60 عاما وهذا يرجع إلى سيادة الطفرات الجسدية (العائلية), مما يشير إلى أن أقل من 0.01% من الحالات تكون على حد سواء بداية مبكرة وعائلية ومع ذلك، وجد Finckh واّخرون أن العينات التي أخذوها من بداية الخرف المبكر أنتجت 56% مع طفرة مسببة للمرض في واحد من أربعة جينات.

التشخيص

الدائرة مسح للدماغ شخص ميلادي تبين فقدان وظيفة مؤقتة في شحمة الأذن

عادة مايشخص مرض الزهايمر عيادياَ من تاريخ المريض, والتاريخ المحيط من الأقارب, والملاحظات العيادية, اعتماداَ على وجود خصائص العصبية والسمات النفسية العصبية وغياب الظروف البديلة, ويمكن استخدام التصوير الطبي المتطور بواسطة الصورة المقطعية بالكمبيوتر (CT) أو التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، والتصوير المقطعي الحوسبي باشعاعات الفوتون المفرد (SPECT) أو الصورة المقطعية بانبعاث الشحنة الموجبة (PET) لكي يساعد في استبعاد الأمراض المخية الأخرى أو الأنواع الفرعية من الخرف. ويمكن لتقييم الوظائف الفكرية والتي تتضمن اختبار الذاكرة أن يصف أيضا حالة المرض. ووشعت المنظمات الطبية معايير تشخيصية لكي تسهل وتوحد عملية التشخيص للأطباء الممارسين. ويمكن أن يتأكد صحة التشخيص بنسبة 100% بعد الوفاة عندما تتوفر المادة المخية ويمكن فحص أنسجتها

معايير التشخيص

أسس المعهد القومي للأضطرابات العصبية والتواصلية والسكتة الدماغية (NINCDS) وجمعية مرض الزهايمر والأضطرابات المتعلقة به (ADRDA, وتعرف الآن بجمعية الزهايمر) أكثر المعايير التشخيصية الشائع استخدامها والتي تسمى NINCDS-ADRDA Alzheimer's Criteria في عام 1984, وطورت على نطاق واسع في عام 2007.وتتطلب هذه المعايير وجود علة في الادراك, شك في أعراض الخرف, وتتأكد عن طريق اختبار الأعصاب النفسي للتشخيص العلاجي لإمكانية أو احتمالية وجود مرض الزهايمر.ويتطلب التأكيد عن طريق الانسجة المصابة والتي تتضمن الفحص الميكروسكوبي لأنسجة المخ من أجل تشخيص أدق ونهائي. ووضحت صحة وموثوقية الإحصاءات الجيدة بين المعايير التشخيصية والتأكيد عن طريق فحص الأنسجة المصابة النهائي. وهناك 8 مجالات معرفية والتي تكون علتها شائعة أكثر في ذاكرة مرض الزهايمر, واللغة, ومهارات الادراك الحسي, والانتباه, وبناء القدرات, والتوجيه. وحل المشكلات والقدرات الوظيفية. وتتطابق هذه المجالات مع معايير NINCDS-ADRDA لمرض الزهايمر كما نص عليه التحكم اليدوي التشخيصي والاحصائي للأضطرابات العقلية (DSM-IV-TR) ونشر بواسطة جمعية الطب النفسي الأمريكية.

أدوات التشخيص

الفسيولوجيا العصبية اختبارات الفرز يمكن أن يساعد في تشخيص ميلادي. فيها المرضى لنسخ رسومات مماثلة للتى مبين في الصورة، وتذكر الكلمات، والقراءة أو المبلغ.

تستخدم التجارب العصبية مثل فحص الحالة العقلية المصغر (MMSE), علي نطاق واسع لتقييم العلة المعرفية اللزمة للتشخيص. ويكون الاختبار الأكثر شمولاَ ضروري للوثوق العالي في النتائج, وخصوصاَ في المراحل الأولى من المرض.وعادة ماسيؤدي الفحص العصبي في بداية حدوث مرض الزهايمر إلى نتائج طبيعية, فيما عدا الضعف الواضح في الادراك, والذي من الممكن أن لايختلف عن الخرف الطبيعى.

وتكون الفحوص العصبية الأخرى حاسمة في التفريق بين تشخيص مرض الزهايمر والامراض الأخرى.وتستخدم أيضا اللقاءات مع أفراد العائلة في تقييم المرض. ويمكن للقائمين بالرعاية الامداد بالمعلومات الهامة عن قدرات الحياة اليومية, فضلا عن الانخفاض, عبر الوقت, في وظائف الشخص العقلية. وتكون وجهة نظر القائم بالرعاية مهمة, حيث أن الشخص المصاب بمرض الزهايمر يكون غير واعي عامة بعجزه. وفى كثير من الأحيان, تواجه الأسر صعوبات في الكشف عن اعراض الخرف المبكرة ويمكن أن لايوصلوا معلومات دقيقة إلى الطبيب

وتوفر الاختبارات التكميلية زيادة المعلومات على بعض ملامح المرض أو تستخدم لاستبعاد التشخيصات الأخرى.ويمكن لاختبارات الدم أن تتعرف على أسباب أخرى للخرف بدلاَ من مرض الزهايمر, والتي قد تكون هذه الأسباب، في حالات نادرة, متقلبه

ويعمل اختبارات نفسية للاكتئاب, حيث ان الاكتئاب يمكن اما أن يكون متزامن مع مرض الزهايمر(انظر اكتئاب مرض الزهايمر), وهو علامة مبكرة عن خلل الادراك, أو حتى من الممكن أن يكون السبب.

وعندما يتوفر كأداة تشخيصية، فيستخدم التصوير العصبي SPECT و PET لتأكيد تشخيص الزهايمر بالاِضافة إلى التقييمات التي تتضمن فحص الحالة العقليةويبدو أن SPECT في الشخص الذي عنده خرف بالفعل, تكون متفوقة في تمييز مرض الزهايمر من الأسباب المحتملة الأخرى, بالمقارنة بالمحاولات المعتادة والتي تعمل اختبارات عقلية وتحليل تاريخي طبي. وهناك علامة أخرى حديثة للكشف عن المرض وهي تحليل السائل الوعائي الدماغي من أجل الأميلويد بيتا أو بروتينات ال tau. [235] وكلاّ من هذان التطوران أدوا إلى تقديم معايير تشخيصية جديدة. وطورت تقنية جديدة تعرف ب PiB PET من اجل التصوير المباشر والواضح لرواسب البيتا اميلويد باستخدام tracer والذي يربط اختياريا إلى رواسب A -beta:.[43]

وتشير الدراسات الحديثة أن PIB-PET 86 يكون دقيق بنسبة 86% في التنبؤ أن أي من هؤلاء الناس الذين يعانون من خلل الادراك سوف تتطور حالتهم خلال عامين الي مرض الزهايمر, ودقيق بنسبة 92% في استبعاد احتمال تطور مرض الزهايمر. ويظهر أيضا الرنين المغناطيسي الحجمي, والذي يمكن ان يتنبأ بالتتغيرات في حجم مناطق المخ التي تضمر أثنا تقدم مرض الزهايمر, وعد كطريقة للتشخيص. وقد يثبت أنه أقل كلفة من طرق التصوير والتي هي تحت الدراسة حاليا.

الوقاية

الأنشطة الفكرية مثل لعب الشطرنج أو التفاعل الاجتماعي تساهم بتقليل مخاطر الإصابة بدائ ألزايمر في الدراسات الوبائية، رغم عدم وجود علاقة سببية لذلك.

في الوقت الحاضر، فانه لايوجد دليل قاطع ليدعم فعالية أي احتياط محدد في منع مرض الزهايمر. ونتجت الدراسات العالمية عن الأحتياطات التي يمكن ان تمنع أو تأجل مرض الزهايمر، عن نتائج متضاربة.

إلا أن اقترحت الدراسات الوبائية علاقة بين عوامل معدلة، مثل الحمية الغذائية، وخطر أمراض القلب والأوعية الدموية، والمنتجات الصيدلانية، والأنشطة الفكرية أو غيرها، وبين احتمالية تطور مرض الزهايمر. وسوف تكشف المزيد من البحوث، والتي تتضمن المحاولات العيادية، أي من هذه العوامل يمكن أن يساعد في منع مرض الزهايمر.

ويمكن أن تقلل عناصر النظام الغذائي المتوسط، والتي تتضمن الفاكهه والخضروات، والعيش، والقمح، وغيرها من الحبوب، وزيت الزيتون، والسمك، إما فردية أو متجمعة على تقليل خطر ودورة مرض الزهايمر..

وقد وجد في بعض الدراسات أن العديد من الفيتامينات مثل B3، B9، B12 أو C لها علاقة بتقليل خطر مرض الزهايمروفشلت الدراسات الأخرى في ايجاد أي تأثير مهم للفيتامينات B6, B9 أو B12 على بدء أو دورة المرض.. واستتنتجت واحدة من الدراسات الأخرى خطر الموت من فيتامين E مع تفوق فوائده المحتملة في علاج مرض الزهايمر.

ولكن وجد أن الصيغ الاصطناعية فقط من فيتامين E هي التي لها علاقة بزيادة معدلات الاعتلال والوفاة. وتسأل دراسة أخرى عن فعالية فيتاميني C وE. غير أن الجرعات المستخدمة في هذه الدراسة لفيتامين (C) ليست سوى 500 ملغ / يوميا، أي أقل من الجرعات المستخدمة في الدراسات التي تظهر نتائج إيجابية. وأثبت الكركم من توابل الكاري فعاليته في منع تحطم المخ في نماذج الفئران..

ووجدت دراسة استغرقت 21 عاما أن الذين يشربون القهوة بمعدل من 3- 5 أكواب يوميا في فترة منتصف العمر يقل خطر مرض الزهايمر/ الخرف عندهم بنسبة 65% في أواخر العمر.

وعلى الرغم من أن عوامل الخطر على شرايين القلب، مثل hypercholesterolemia، وارتفاع ضغط الدم، والسكري، والتدخين مرتبطة بالخطورة العالية للظهور المبكر ودورة مرض الزهايمر، إلا أن الصبغات، وهي الأدوية التي تقلل من الكولستيرول، لايكون لها تأثير فعال في منع أو تحسين دورة المرض

ويرتبط الاستخدام طويل المدى للعقاقير الغير steroidal المضادة للالتهابات, بتقليل احتمالية أو تطور مرض الزهايمر في بعض الاشخاص. ولم يعد يعتقد في العلاجات الدوائية مثل العلاج بتبديل الهرمونات عند الاناث, أن تمنع الخرف.

واستخلصت دراسة منهجية في عام 2007 إلى أن هناك أدلة متناقضة وغير مقنعة على أن الجنكة الصينية لها تأثير إيجابي على خلل الإدراك، واستخلصت الدراسات الحديثة أنه ليس لها أى تأثير على تقليل معدلات حدوث مرض الزهايمر

ويظهر أن الناس الذين يعملون في الأنشطة الفكرية مثل القراءة، ويلعبون الناس الذين يعملون ويلعبون ألعاب الطاولة، وتكملة الكلمات المتقاطعة، ويلعبون بالآلات الموسيقية، أو التفاعل الاجتماعي المنتظم، لديهم تأخير في بداية أو تقليل حدة مرض الزهايمر. ويتعلق Bilingualism أيضا بتأخر ظهور مرض الزهايمر

وأوضحت بعض الدراسات زيادة خطورة تطور مرض الزهايمر مع العوامل البيئية مثل التعرض المهني للمجال الكهرومغناطيسي، التعامل مع المعادن، خاصة الألومنيوم، أو التعرض للمذيبات. وتعرضت بعض من هذه الدراسات الي الانتقاد، وغيرها من الدراسات التي خلصت إلى أنه لا توجد علاقة بين هذه العوامل البيئية، وتطوير مرض ألزهايمر.



لايوجد علاج لمرض الزهايمر: وتعرض المعالجات المتاحة منفعة صغيرة نسبيا ولكنها لا تزال ملطفة في طبيعتها. ويمكن أن تنقسم المعالجات الحالية الي دوائية، واجتماعية نفسية وتقديم الرعاية.

الدوائية

"نموذج جزيئي" ثلاثي الأبعاد من ديبونزيل مثبط ال acetylcholinesterase"" المستخدم في معالجة أعراض داء ألزايمر

التركيب الجزيئي للميمانتين، والدواء وافقت لأعراض متقدمة ميلادي

واعتمد حاليا أربعة أدوية من قبل الهيئات التنظيمية مثل منظمة الولايات المتحدة للغذاء والأدوية (FDA) ووكالة الأدوية الأوربية (EMEA) لعلاج المظاهر العلاجية لمرض الزهايمر: وثلاثة من هذه الأدوية هم مثبطات ال acetylcholinesterase والاخر هو memantine، ومضادات مستقبل NMDA. ولايوجد لأي دواء مؤشر على تأخير أو وقف تقدم المرض.

ويعتبر تقليل نشاط الخلايا العصبية ال cholinergic سمة معروفة جيدا لمرض الزهايمر. ويعمل مثبطات ال Acetylcholinesterase على تقليل معدل تحطم الأسيتيل كولين (ACh)، حيث أن العلاج يزود من تركيز ACh في الخ ويعوض فقد ال ACh الناجم عن موت الأعصاب ال cholinergic. واعتبارا من عام 2008، تعتبر المثبطات ال cholinesteraseالتي أثبتت تحكمها في أعراض مرض الزهايمر هم donepezil (اسم الماركة Aricept)، و galantamine (Razadyne)، وrivastigmine (الاسم الشائع Exelon و Exelon Patch). وهناك دليل على كفاءة هذه الأدوية في تخفيف وتعديل مرض ألزهايمر، وبعض الأدلة لاستخدامها في المرحلة المتقدمة. وأثبت ال donepezil فقط قدرته على علاج خرف الزهايمر المتقدم. ولم يظهر استخدام هذه الأدوية في تخفيف الخلل الادراكي أى آثار في تأخر ظهور مرض الزهايمر. ويعتبر الغثيان والقيء من أكثر الآثار الجانبية الشائعة، والاثنان لهم صلة بزيادة ال cholinergic. وتظهر هذه الآثار الجانبية في حوالي 10-20 ٪ من المستخدمين وتكون من خفيفة إلى معتدلة في شدتها. وتشتمل الآثار الأقل شيوعا على تقلص العضلات، تقليل معدل القلب (bradycardia)، تقليل الشهية والوزن، وزيادة افراز الحمض المعدي..

ويعتبر الجلوتاميت مثير عصبي مفيد للجهاز العصبي، على الرغم من أن الكميات المفرطة ف المخ يمكن أن تؤدي إلى موت الخلية خلال عملية تسمى excitotoxicity والتي تتألف من التحفيز الزائد لمستقبلات الجلوتاميت. ولاتحدث ال Excitotoxicity في مرض الزهايمر فقط، ولكن أيضا في الامراض العصبية الأخرى مثل مرض الشلل الرعاش والتصلب المتعدد. ويعتبر Memantine (الاسم التجاري Akatinol, و Axura,و Ebixa/Abixa، وMemox و Namenda) مضاد لمستقبل NMDA الغير تنافسي والذي استخدم أولا كمضاد لعوامل الانفلونزا. وتؤثر على نظام ال glutamatergic عن طريق سد مستقبلات NMDA وتثبط تحفيزهم الزائد بالجلوتاميت. وأظهر ال Memantine فعاليته المتوسطة في علاج مرض الزهايمر من مراحله المعتدلة الي الشديدة. وتكون تأثيره في المراحل لأولى غير معروفة. وتكون آثارها في المراحل الأولى من ميلادي غير معروفة. الأحداث السلببية المبلغ عنها بالنسبة لل memantine نادرة وضعيفة، وتتضمن الهلوسة، والارتباك، والدوار، والصداع والإرهاق. وقد تبين أن الجمع بين memantine وdonepezil " له دلالة احصائية ولكن فعاليتها العيادية تعتبر هامشية"

وتعتبر الأدوية Antipsychotic مفيدة في الحد من العدوان والهوس في مرضى الزهايمر الذين لديهم مشاكل في السلوك، ولكنها مرتبطة ببعض الآثار السلبية الخطيرة، مثل الأحداث cerebrovascular، وصعوبات الحركة، أو التدهور الإدراكي، والذي لايسمح باستخدام الروتين الخاص بهم

وعند استخدامها على المدى الطويل، فقد تظهر ارتباطها بزيادة الوفيات.

التدخل النفسي والاجتماعي

righA مصممة خصيصا لغرفة العلاج التكامل الحسي، كما دعا snoezelen ؛ والعاطفة الموجهة نحو التدخل النفسي والاجتماعي للأشخاص الذين يعانون من الخرف

تستخدم التدخلات النفسية كعامل مساعد للعلاج بالادوية الطبية ويمكن ان يصنف ضمن المناهج الموجههة نحو تحفيز السلوك، والانفعال، والإدراك وتكون الأبحاث على فعاليتها غير متوفرة ونادرا ماتكون محدد عن مرض الزهايمر, والتركيز بدلا من ذلك على ضعف الذاكرة بشكل عام.

وتحاول التدخلات السلوكية على التعرف وتقليل سوابق وعواقب مشكلة السلوكيات. ولم يظهر هذا النهج النجاح في تحسين الأداء العام ولكن يمكن أن يساعد على الحد من بعض مشاكل السلوكيات المحددة، مثل سلس البول. وهناك نقص في البيانات ذات الجودة العالية على مدى فعالية هذه الأساليب على مشاكل السلوكيات الأخرى مثل التخبط

وتوجه العاطفة التدخلات بما في ذلك المصادقة على العلاج، صلاحية العلاج، تدعيم العلاج النفسي، والتكامل الحسي، والذي يسمى أيضا snoezelen، وعلاج وجود التحفيز. وقد تلقى العلاج النفسي الداعم دراسة علمية ضئيلة أو غير رسمية، ولكن يجد بعض الأطباء أنها مفيدة في مساعدة المرضى الذين تكون علتهم بسيطة في التكيف على المرض. ويتضمن العلاج عن طريق الذكريات (RT) مناقشة الخبرات الماضية فرديا أو في جماعة. بمساعدة, في بعض الأحيان, الصور الفوتوغرافية, والأدوات المنزلية، والموسيقى والتسجيلات الصوتية، أو الأغراض المألوفة الأخرى من الماضي. على الرغم من وجود بعض الدراسات الكفء القليلة على فعالية RT، ويمكن أن تكون ذات فائدة في الإدراك والحالة المزاجيه

ويعتمد العلاج بتحفيز الحضور Simulated presence therapy (SPT) على الحاق النظريات وتضمن تشغيل المسجل بصوت أقرب الاقرباء للشخص المصاب بألزهايمر. وهناك أدلة أولية تشير إلى أن SPT يمكن أن يقلل من القلق والسلوكيات المعادية

وأخيرا، تعتمد الصلاحية العلاجية على تقبل واقع وحقيقة شخصية لتجربة شخص آخر، في حين أن الاندماج الحسي يعتمد على التمارين التي تهدف إلى تحفيز الحواس. وهناك القليل من الأدلة التي تدعم عدم فائدة هذه العلاجات.

وتهدف معالجات توجيه الادراك, والتي تشمل التوجيه الحقيقي واعادة تدريب الادراك، إلى تقليل العجز الادراكي. ويتكون التوجيه الحقيقي في تقديم المعلومات عن الزمان، والمكان، أو شخص من أجل تسهيل فهم الشخص عن الأشياء المحيطة به ومكانه أو مكانها. وعلى الجانب الآخر يحاول إعادة تدريب الادراك تحسين ضعف القدرات عن طريق تمارين القدرات العقلية. ويظهر كلا من الأثنين بعض الكفاءة في تحسين القدرات الادراكية، على الرغم من أن هذه التأثيرات توجد في بعض الدراسات انها عابرة وسلبية، مثل الاحباط، بلغ عنه أيضا.

وتشمل معالجات التحفيز الموجه، الفن, والموسيقى, والعلاج بالحيوانات الاليفة, والتمارين, واي نوع أخر من الأنشطة الترفيهية. ويمتلك التحفيز الدعم المتواضع لتحسين السلوك, والمزاج، و, إلى حد أقل, الوظيفة. ومع ذلك، بالرغم من أهمية هذه التأثيرات, إلا أن الدعم الرئيسي للعلاجات التحفيزية هو التغيير في روتين الشخص.

الرعاية

من منطلق أن مرض ألزهايمر لايوجد له علاج كما أنه يجعل الناس تدريجيا عاجزين على تادية احتاجاتهم الخاصة، لذلك تعتبر الرعاية الضرورية هي العلاج ويجب أن تدار بحرص خلال فترة المرض. فخلال المراحل المبكرة والمعتدلة، يمكن أن تزيد التعديلات في البيئة وأسلوب الحياة من أمان المريض وتقلل من أعباء القائم بالرعاية. ومن الأمثلة على هذه التعديلات هي الانضمام إلى تبسيط الإجراءات الروتينية، ووضع أقفال الأمان، ووضع علامات على الأدوات المنزلية ليتأقلم الشخص مع المرض أو استخدام الأشياء المعدلة في الحياة اليومية. ويمكن أن يصبح المرضى غير قادرين على إطعام أنفسهم، لذلك فانهم يطلبوا الطعام في قطع أصغر أو مهروسة. وعند تنشأ صعوبات في البلع، فيمكن أن يتطلب ذلك الاطعام عن طريق أنابيب التغذية. وفي مثل هذه الحالات، تعتبر الكفاءات الطبية والاخلاقيات في استمرار التغذية من الاعتبارات الهامة عند القائم بالرعاية وأعضاء الأسرة. ونادرا ماتستخدم القيود الجسدية في أي من مراحل المرض، على الرغم من وجود بعض المواقف والتي تكون من الضروري استخدام هذه القيود لمنع الضرر علي مريض الزهايمر أو القائم برعايته.[62]

وبينما ينتشر المرض، يمكن أن تظهر مشاكل طبية مختلفة، مثل أمراض الفم والأسنان، وقرحات الضغط، وسوء التغذية، ومشاكل النظافة أو التنفس، والجلد، أو عدوى العين. ويمكن للإدارة الحذرة منعهم، في حين أن المعالجة الماهرة تكون ضرورية عندما ينشؤوا بالفعل.[70][71][72][73]

تكون المعالجة أثناء المراحل الاخبرة من المرض مركزة على التخفيف من عدم الارتياح وذلك حتى الموت.

تطور المرض

يصعب تشخيص مرض الزهايمر في المراحل الأولى له. وعادة مايعمل التشخيص الدقيق عند حدوث الخلل الادراكي في نشاطات الحياة اليومية, على الرغم من أن الشخص يمكن أن يظل يعيش مستقل. وسوف يتطور من مشاكل الادراك البسيطة, مثل فقد الذاكرة خلال زيادة مراحل الاضطرابات الادراكية والغير ادراكية, إلى القضاء على أي احتمالية للعيش مستقل.[8]

وتقل النسبة المتوقعة للحياة مع المرض بالنسبة للمرضى. ويكون متوسط الحياة المتوقع بعد تشخيص المرض هو حوالي 7 سنوات ويعيش أقل من 3 ٪ من المرضى أكثر من أربعة عشر عاما. وتكون ملامح المرض التي لها علاقة بانخفاض القدرة على الحياة هي زيادة حدة الخلل الادراكي, وانخفاض المستوى الوظيفي, وتاريخ السقوط, والاضطرابات في الفحص العصبي. وترتبط أيضا الأمراض المزمنة الأخرى مثل مشاكل القلب, والسكري أو تاريخ تعاطي الكحول, مع قصر فترة الحياة.

وكلما كان السن مبكر عند ظهور المرض كلما زاد عدد السنين للحياة, وتقل النسبة المتوقعة للحياة على وجه الخصوص عندما تقارن مع الأشخاص الأصحاء الذين يكونوا أصغر. ويمتلك الرجال تشخيصات أقل مواتاة للقدرة على الحياة من النساء.

ويعتبر المرض هو السبب الكامن وراء موت 70% من الحالات. ويكون الالتهاب الرئوي والجفاف هي أكثر الأسباب التي تسبب الوفاة فورا، في حين أن السرطان يعتبر أقل تسبيبا للموت أكثر من عموم الإنسان

 

 

من مواضيع صدى الإسلام في المنتدى

__________________

صدى الإسلام غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس

قديم 03-09-2012, 03:11 AM   #2

كبار الشخصيات

 
الصورة الرمزية تيموريه
 
تاريخ التسجيل: Jul 2010
الدولة: Alexandria, Egypt
المشاركات: 74,736
تيموريه is on a distinguished road
افتراضي

http://vb.n4hr.com/201329.html

يعطيك العافيه

 

 

من مواضيع تيموريه في المنتدى

__________________










تيموريه غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس

إضافة رد

مواقع النشر (المفضلة)

الكلمات الدلالية (Tags)
ألزهايمر, ماهو, alzheimer's

جديد قسم نهر الطب و الصحة

أدوات الموضوع
انواع عرض الموضوع

تعليمات المشاركة
لا تستطيع إضافة مواضيع جديدة
لا تستطيع الرد على المواضيع
لا تستطيع إرفاق ملفات
لا تستطيع تعديل مشاركاتك

BB code is متاحة
كود [IMG] متاحة
كود HTML معطلة
Trackbacks are معطلة
Pingbacks are معطلة
Refbacks are معطلة



الساعة الآن 12:42 AM.


Powered by vBulletin® Version 3.8.8
Copyright ©2000 - 2019, Jelsoft Enterprises Ltd.
SEO by vBSEO 3.6.1
:: جميع الحقوق محفوظة لمنتديات نهر الحب ::

Security team

 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370 1371 1372 1373 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380 1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410 1411 1412 1413 1414 1415 1416 1417 1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1498 1499 1500 1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511 1512 1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520 1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 1547 1548 1549 1550 1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565 1566 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 1585 1586 1587 1588 1589 1590 1591 1592 1593 1594 1595 1596 1597 1598 1599 1600 1601 1602 1603 1604 1605 1606 1607 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 1615 1616 1617 1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627